长寿候选因果强度比较 rubric

长寿候选因果强度比较 rubric

比较任何长寿候选时，不要先问“谁更像机制核心”，而要先问它在证据链上的''因果距离''与''可外推性''。一个可复用的最小 rubric 可以拆成五个维度：

# ''终点层级''：是否直接触及寿命/健康寿命终点，还是只停留在分子、细胞或组织 surrogate。
# ''干预特异性''：干预是否明确作用于该候选本身，而不是混入大量下游/并行通路。
# ''重复性''：是否有独立原始正例，还是只有单篇正例或不稳定信号。
# ''语境鲁棒性''：效应是否只在特定组织、年龄、性别、递送方式或微环境中成立。
# ''安全与代价''：是否伴随不可接受的副作用、身份破坏或修复代价。

实用判定顺序

# 先用 候选筛选要用“干预 + 终点”双约束检索 过滤掉纯机制热度。
# 再用 寿命终点优先于通路热度 判断是否值得晋级为候选干预靶点。
# 若只有单一原始正例，则先保留为 单一原始正例不足以升级为普适候选 级别，不要直接升级为普适瓶颈。
# 若属于重编程/修复类，则必须同时满足 重编程验证必须用三重读出，否则不能把 surrogate 当成 rejuvenation。
# 若效应强依赖组织或 niche，则必须把 局部语境决定抗衰老信号是否成立 作为外推惩罚项。

当前用途

这个 rubric 的目标不是一次性给所有候选打绝对分，而是把候选按''证据强度''与''外推风险''分层：
baseline-positive、organ-specific candidate、systemic candidate、top-priority axis。

当前可执行排序落点

在目前已核实的 organism-level 锚点下，比较顺序应当优先按“离寿命终点多近”而不是“通路想象力”来排：
# ''rapamycin / mTOR''：仍是 baseline-positive specific node，因为它有明确成年哺乳动物寿命终点锚点，且路径与干预本体直接可对接。
# ''TFEB-mediated autophagy''：已跨过成年/中老年哺乳动物 organism-level 正例门槛，但当前更像 baseline-positive 的第二自噬锚点，而不是已证实的普适主轴。
# ''senotherapeutic / senolytic''：在 healthspan 上强于纯机制节点，但在全身长寿主轴上仍要看寿命终点、独立重复与安全代价。
# ''IL-11''：在免疫/炎症轴里当前属于顶级候选，因为已有直接 mouse healthspan + lifespan benefit；但它仍不是无条件的人类 universal bottleneck。
# ''partial reprogramming''：即使有 aged mouse organism-level 正例，也必须被 重编程验证必须用三重读出 与安全扣分显著约束，不能仅凭年轻化表型上调排序。

解释规则

# 若候选只有细胞/组织 surrogate，而没有 organism-level 原始终点，应在 可归因证据的分级与门槛 下明显降权。
# 若候选已经有成年/老年哺乳动物的寿命或健康寿命终点正例，则在 重复性与物种/组织外推惩罚项 中可减轻外推惩罚，但仍需看独立性与可逆性/安全性。
# 在候选排序里，A/B 档证据优先于机制热度；同样是 A/B 档时，再比较 可归因证据的分级与门槛 与 安全性与可逆性总扣分规则。
# 对自噬、表观遗传信息损失、细胞衰老这三条主线，真正可比的不是“是否涉及 aging”，而是它们各自离寿命终点有多近、终点层级有多硬。