安全性与可逆性总扣分规则

安全性与可逆性总扣分规则

在 长寿候选因果强度比较 rubric 里，安全相关维度不应简单相加后当成总分；更稳妥的做法是把它们合成一个“高风险优先”的总扣分模块。

合成原则

- ''先看最坏项''：急性/系统性毒性扣分维度、可逆性与停药恢复扣分维度、身份破坏与致癌风险扣分维度 中，只要任一项达到高风险或机制耦合级别，就应显著拉低总分。
- ''再看耦合''：如果多个维度同时处于中等风险，不应被当作彼此独立的小问题；它们往往意味着长期可用性会被叠加压低。
- ''单维中度不一定致命，双维/三维中度往往会变成系统性问题''：例如“轻中度毒性 + 恢复慢”比单独任一项更接近不可持续方案。
- ''身份风险优先于表观获益''：对重编程/去分化相关候选，只要身份保持被破坏，就不能让“年轻化读出”单独把总分拉回。

推荐的总扣分结构

# 先把三项安全维度分别判到低/中/高/严重。
# 总扣分以''最高严重度''作为底座，而不是三项机械求和。
# 若有两项及以上达到中度或更高，则加一层协同惩罚，反映长期给药、间歇给药和真实转化中的组合代价。
# 若任一项达到严重且与机制耦合，可直接触发候选降级甚至事实上的 veto。

为什么这样合成

- 纯加和会把“一个特别坏的问题”稀释掉。
- 纯取最大值又会低估“多个中等问题同时存在”时的系统性失真。
- 因此需要一个''max + synergy surcharge + mech-coupled veto''的混合结构，才能更接近长寿候选在真实长期使用中的风险画像。

直观用法

- 对长期维持型干预，若安全模块已经显著扣分，那么候选必须拿出更强的因果与终点证据才能继续晋级。
- 对短脉冲或局部方案，若安全模块只在局部、短时、可恢复范围内出现低度信号，可保留继续观察资格，但不能自动升级。
- 对于 部分重编程 go/no-go 判据与安全边界 一类路线，这个总扣分规则意味着：安全不是附属项，而是进入候选池和维持候选资格的门槛。

续写 · Iter-0132

在 长寿候选因果强度比较 rubric 中，安全维度不要线性相加；应采用“先看最坏项，再看跨维度耦合”的总扣分模块，避免单一重风险被其他轻风险稀释。若 急性/系统性毒性扣分维度、可逆性与停药恢复扣分维度、身份破坏与致癌风险扣分维度 任一触发高风险或机制耦合级别，总分就应直接进入降级区。