📜 iter-4360dd15-0114.log
29117 bytes
# Iter-0114 mission=4360dd15
# goal: 找到让人类长生不老的方法
# time: 2026-04-26T03:37:13
# focus_node: n204 :: 定义干预特异性与机制可归因规则
========== TRANSCRIPT ==========
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{"ok": true, "tree": "GOAL: 找到让人类长生不老的方法\n· [✓ done ] root: 找到让人类长生不老的方法\n├─ [✓ done ] n1: 建立 marker 锚定后的局部交换判定框架 ← 已完成 marker 锚定后的局部交换判定框架：固定 μ 锚点、排除触及 μ 的交换、用 greedy witness span 压缩候选窗口，并在触及 wit\n│ ├─ [✓ done ] n5: 规范化 witness：固定 μ 锚点并限制一次交换的位置 ← 完成 witness 规范化：确认固定 μ 锚点时必须排除触碰 μ 的交换，并用 greedy witness span 将允许交换压缩到局部窗口内；小规模穷举\n│ │ ├─ [✓ done ] n9: 证伪一次交换跨越 μ 的规范化可能性 ← 用穷举验证并归纳出结构性事实：任何触及唯一 marker μ 的相邻交换都会使 μ 的位置改变 1，因此在固定 μ 位置的 witness 规范化里，不存在“跨\n│ │ ├─ [✓ done ] n10: 把单侧交换位置压缩为可判定窗口 ← 证明并穷举验证：对左块 greedy witness 的最左/最右嵌入位置 p1..pk，窗口外相邻交换不会改变最大前缀消耗 k，因此允许交换位置可压缩为 [p\n│ │ └─ [✓ done ] n11: 沉淀 witness 规范形模板 ← 沉淀出 witness 规范形模板：固定 μ 锚点、排除触及 μ 的交换、以 greedy witness span 限定局部窗口，并用左块最大前缀消耗 k 作\n│ ├─ [✓ done ] n6: 建立单侧切分判定接口：把可行性压成存在切分点 k ← 把固定 μ 锚点后的可行性压成了单侧切分接口：左块只通过最大前缀消耗长度 k 传递，且 k 由 X 决定、与 Y 无关。\n│ ├─ [✓ done ] n7: 刻画交换不依赖右侧的充分条件 ← 验证了一个可复用充分条件：若一次相邻交换不改变对任意 S 的左块最大前缀消耗 k，则对所有右侧 Y 的可行性判定保持不变；并用穷举检查了 small-case \n│ ├─ [✓ done ] n8: 沉淀可复用的验证模板与失败边界 ← 找到验证模板的失败边界：任意 witness span 不够，必须用 greedy witness span；给出反例 X=abb, S=ba，窗口外交换仍可改\n│ ├─ [✓ done ] n12: 探索两次相邻交换下 greedy witness span 的局部性边界 ← 在二元字母表、长度 n<=8 的穷举中，未找到“两个相邻交换都发生在原始 greedy witness span 之外却改变 k”的反例；这给出了多交换局部性边\n│ ├─ [✓ done ] n13: 把 marker 锚定后的局部交换判定落实为可执行的 O(n)~O(n log n) 检查流程 ← 完成了一个可执行的局部交换检查流程：先算 k，再用 greedy witness span 的局部闭包限制候选交换；对二元字母表、|X|<=8、|S|<=8 的\n│ ├─ [✓ done ] n14: 证伪 greedy witne
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{"ok": true, "results": [{"title": "重编程验证必须用三重读出", "tags": "lesson principle method", "mission": "4360dd15", "modified": "20260425020521000", "preview": "评估任何抗衰老/重编程干预时，不能只看年龄标记回拨；至少要同时验证功能改善、组织结构改善和细胞身份未被破坏。只有三者一致，才更可信地说明是真正的 rejuvenation，而不是短暂表观变化或去分化副作用。"}, {"title": "先找原始因果，不用综述代替证据", "tags": "lesson method principle evidence-hierarchy", "mission": "4360dd15", "modified": "20260425135741000", "preview": "判断某通路是否真影响目标表型时，必须优先寻找针对该过程的原始因果干预证据（如 knockout、抗体阻断或遗传抑制），不能用综述、相关表型或别的疾病模型来替代。若找不到这类证据，结论应暂时视为未证实，而不是默认成立。"}, {"title": "局部语境决定抗衰老信号是否成立", "tags": "lesson principle fact aging immunology", "mission": "4360dd15", "modified": "20260425050544000", "preview": "评估长寿候选时，不能只看分子本身，而要看它是否在正确的组织、细胞来源和旁分泌环境中起作用；同一信号在局部上调可能延缓衰老、扩展健康寿命，在异位或系统性上调却可能失效。若一个干预只在特定 niche 中有效，应优先把它视为“空间受限的因果入口”，而不是可直接全身化的通用方案。"}, {"title": "老化干预要先找反馈回路", "tags": "lesson principle aging hematopoiesis niche", "mission": "4360dd15", "modified": "20260425035910000", "preview": "当一个组织的功能衰退同时涉及细胞本体和支持性微环境时，先把它当作双向反馈回路而不是单向瓶颈。干预方向必须分别验证“修复 niche 能否救回细胞”和“恢复细胞能否反过来修复 niche”，不要预设因果箭头。"}, {"title": "senolysis 可能破坏有益的再生 niche", "tags": "lesson principle aging reprogramming", "mission": "4360dd15", "modified": "20260425032437000", "preview": "不要默认清除衰老细胞一定提升重编程或再生效率；在某些组织里，senescence/SASP 可能充当 pro-regenerative niche。任何 senolytic+重编程策略都必须先验证该组织中衰老信号是负担还是必要支持。"}, {"title": "单一衰老读出不够，必须配安全反证读出", "tags": "lesson principle method", "mission": "4360dd15", "modified": "20260425015958000", "preview": "做重编程类抗衰老验证时，不能只看一个“变年轻”的
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{"ok": true, "query": "autophagy aging mouse lifespan intervention organism level", "results": [{"pmid": "41495832", "title": "The food grade bacterium Lactobacillus helveticus VEL12193 promotes autophagy by releasing membrane vesicles.", "source": "Cell Commun Signal", "pubdate": "2026 Jan 6", "authors": ["Bringer MA", "Manceau S", "Al Azzaz J", "Buteau B", "Proukhnitzky L", "Aumeunier A", "Bermúdez-Humarán LG", "Chain F"], "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41495832/"}, {"pmid": "40580248", "title": "Adaptations of mitochondrial, autophagy and nutrient sensing pathways in the liver from long-lived mice overexpressing CYB5R3 are sex-dependent and involve inter-organ responses.", "source": "Geroscience", "pubdate": "2026 Feb", "authors": ["Sánchez-Mendoza LM", "González-Reyes JA", "Rodríguez-López S", "García-Caballero C", "Moreno JA", "de Cabo R", "Burón MI", "Villalba JM"], "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40580248/"}, {"pmid": "39424071", "title": "Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates High-Fat-Diet-Induced Physiological Decline in Aging Mice.", "source": "J Nutr", "pubdate": "2025 Jan", "authors": ["Zhou AJ", "Xiong ZE", "Wang L", "Chen XX", "Wang ZP", "Zhang YD", "Chen WW", "Cai XL"], "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39424071/"}, {"pmid": "35871686", "title": "Hesperetin promotes longevity and delays aging via activation of Cisd2 in naturally aged mice.", "source": "J Biomed Sci", "pubdate": "2022 Jul 24", "authors": ["Yeh C
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{"ok": true, "query": "senolytic aging organism level lifespan mouse", "results": [{"pmid": "40588651", "title": "A TFEB-TGFβ axis systemically regulates diapause, stem cell resilience and protects against a senescence-like state.", "source": "Nat Aging", "pubdate": "2025 Jul", "authors": ["Nonninger TJ", "Mak J", "Gerisch B", "Ramponi V", "Kawamura K", "Ripa R", "Schilling K", "Latza C"], "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40588651/"}, {"pmid": "40159808", "title": "Targeting IGF1-Induced Cellular Senescence to Rejuvenate Hair Follicle Aging.", "source": "Aging Cell", "pubdate": "2025 Jul", "authors": ["Wang Y", "Yang J", "Luo Y", "Zhao Z", "Yuan Y", "Li J", "Liu Y", "Yi Y"], "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40159808/"}, {"pmid": "38107570", "title": "Exploring the anti-aging effects of fisetin in telomerase-deficient progeria mouse model.", "source": "PeerJ", "pubdate": "2023", "authors": ["Zhao R", "Kou H", "Jiang D", "Wang F"], "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38107570/"}, {"pmid": "37190667", "title": "Rapamycin treatment increases survival, autophagy biomarkers and expression of the anti-aging klotho protein in elderly mice.", "source": "Pharmacol Res Perspect", "pubdate": "2023 Jun", "authors": ["Szőke K", "Bódi B", "Hendrik Z", "Czompa A", "Gyöngyösi A", "Haines DD", "Papp Z", "Tósaki Á"], "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37190667/"}, {"pmid": "35235716", "title": "Multi-omic rejuvenation of naturally aged tissues by a single cycle of transie
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{"ok": true, "query": "partial reprogramming epigenetic age mouse organism level aging", "results": []}
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{"ok": true, "results": [{"title": "单一原始正例不足以升级为普适候选", "tags": "principle lesson [[[[Autophagy is a baseline-positive mammalian longevity node]]]] [[[[候选筛选要用“干预 + 终点”双约束检索]]]]", "mission": "4360dd15", "modified": "20260425161427000", "preview": "当一个候选只有单一原始正例时，先把它保留为 [[Autophagy is a baseline-positive mammalian longevity node]] 这类 baseline-positive 节点，不要直接升级成普适瓶颈。晋级到更强结论前，至少再找一条独立、同物种、同终点的原始正例；检索也要保持 [[候选筛选要用“干预 + 终点”双约束检索]] 的约束，避免把综述或相关机制当证据。"}, {"title": "先确认研究类型再谈终点", "tags": "lesson audit study-design endpoint", "mission": "4360dd15", "modified": "20260424202124000", "preview": "先用题名和摘要把 review、trial、feasibility pilot 迅速分开，再按主要终点判断是否属于 longevity。"}, {"title": "先用终点语境判定是否真是长寿证据", "tags": "lesson classification endpoint trial-registry longevity", "mission": "4360dd15", "modified": "20260424203253000", "preview": "看到 survival 词也要先看语境；PFS、疾病量表、RTI、feasibility/safety 都不能默认算直接长寿终点。"}, {"title": "先锁定原始试验再谈终点", "tags": "lesson evidence-chain clinical-trials longevity", "mission": "4360dd15", "modified": "20260424205610000", "preview": "面对综述，先从参考文献中抽取一个未审计的原始人类试验 PMID，再只核实其主要终点是否直接指向死亡、生存、健康寿命或失能自由生存。"}, {"title": "序贯干预必须显式检索“先后顺序”", "tags": "序贯干预必须显式检索“先后顺序” evidence-chain lesson method [[序贯干预必须显式检索“先后顺序”]] [[[[可访问 API 优先于网页搜索作为灰色文献入口]]]] [[[[ABT-263→OSK 间隔的保守锚定原则]]]]", "mission": "4360dd15", "modified": "20260425185153000", "preview": "!! 序贯干预的检索必须显式编码顺序 当要验证组合干预的因果顺序时，检索条件必须明确编码“先 A 后 B”，而不能只查两者同文共现。否则命中再多，也只能说明相关性，不能证明顺序证据。 !! Europe PMC 的标题/摘要精确约束可把伪命中压到零 在 senolytic→OSK 这类问
→ call task_decompose({"parent_id":"n200","subtasks":[{"rationale":"先定义什么算‘强因果’和‘弱相关’，否则后续对自噬/表观遗传/衰老会用不同证据尺度打分。","title":"定义长寿候选的证据分层与终点门槛"},{"rationale":"因果强度不只是有没有结果，还要看干预是否足够直接、是否指向候选本身而非下游替代通路。","title":"定义干预特异性与机制可归因规则"},{"rationale":"同一候选在不同研究中的重复性、物种层级和终点一致性会显著影响可信度，需要单列比较。","title":"定义重复性与物种/组织外推惩罚项"},{"rationale":"任何‘更强主轴’都必须考虑代价：安全边界、可逆性和是否把组织状态推向不可接受的副作用。","title":"定义安全性与可逆性扣分规则"}]})
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{"ok": true, "focused": "n203", "title": "定义长寿候选的证据分层与终点门槛", "status": "in_progress", "path": ["找到让人类长生不老的方法", "比较自噬与其他长寿候选的因果强度并寻找更强主轴", "建立长寿候选因果强度的统一比较 rubric", "定义长寿候选的证据分层与终点门槛"]}
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{"ok": true, "query": "senescence mouse lifespan healthspan intervention original study", "results": [{"pmid": "41332661", "title": "Autonomous AI Agents Discover Aging Interventions from Millions of Molecular Profiles.", "source": "bioRxiv", "pubdate": "2025 Nov 22", "authors": ["Ying K", "Tyshkovskiy A", "Moldakozhayev A", "Wang H", "De Magalhães CG", "Iqbal S", "Garza AE", "Tskhay A"], "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41332661/"}]}
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{"ok": true, "results": [{"title": "寿命终点优先于通路热度", "tags": "lesson principle aging triage", "mission": "4360dd15", "modified": "20260425131208000", "preview": "筛选长寿靶点时，应把“是否直接延长寿命/健康寿命”作为高优先级门槛，而不是仅凭炎症强度、通路中心性或组织表型下结论。只有触及寿命终点的节点，才值得从“机制相关”升级为“候选干预靶点”。"}, {"title": "候选筛选要用“干预 + 终点”双约束检索", "tags": "lesson method principle aging", "mission": "4360dd15", "modified": "20260425152851000", "preview": "筛选长寿候选时，检索必须同时约束“可操纵的干预”和“寿命/健康寿命终点”；只搜机制词通常会淹没在综述、计量分析和相关性论文里，难以产生可排序的证据。"}, {"title": "先抓参考文献，再做证据分层", "tags": "lesson evidence-chain clinical-trials pmc", "mission": "4360dd15", "modified": "20260424212326000", "preview": "取原文参考文献列表后，先按题名/研究设计筛出人体原始试验，再逐条用 PubMed 复核。"}, {"title": "免疫长寿入口的上游性排序", "tags": "lesson principle aging immunology", "mission": "4360dd15", "modified": "20260425050322000", "preview": "在比较免疫相关长寿候选时，优先按因果上游性排序：补给源恢复 > 外周质量控制 > 局部 niche 维护。越接近补给源，越可能影响系统级健康寿命；只改善外周读出或局部环境，通常仍应视为下游入口而非最终瓶颈。"}, {"title": "重写判定要分层", "tags": "lesson method fact", "mission": "4360dd15", "modified": "20260424231903000", "preview": "先看编辑强度，再看内容词重叠；单看块数阈值会漏掉语义上已重写的句子。"}, {"title": "先用终点语境判定是否真是长寿证据", "tags": "lesson classification endpoint trial-registry longevity", "mission": "4360dd15", "modified": "20260424203253000", "preview": "看到 survival 词也要先看语境；PFS、疾病量表、RTI、feasibility/safety 都不能默认算直接长寿终点。"}, {"title": "局部语境决定抗衰老信号是否成立", "tags": "lesson principle fact aging immunology", "mission": "4360dd15", "modified": "20260425050544000", "preview": "评估长寿候选时，不能只看分子本身，而要看它是否在正确的组织、细胞来源和旁分泌环境中起作用
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{"ok": true, "results": [{"title": "寿命终点优先于通路热度", "tags": "lesson principle aging triage", "mission": "4360dd15", "modified": "20260425131208000", "preview": "筛选长寿靶点时，应把“是否直接延长寿命/健康寿命”作为高优先级门槛，而不是仅凭炎症强度、通路中心性或组织表型下结论。只有触及寿命终点的节点，才值得从“机制相关”升级为“候选干预靶点”。"}, {"title": "按因果广度而不是表面上游性来排长寿瓶颈", "tags": "lesson principle aging immunology", "mission": "4360dd15", "modified": "20260425050740000", "preview": "筛选长寿瓶颈时，不要把“看起来更上游”当作高杠杆的充分条件；真正更值得优先的靶点，是那些被扰动后能同时恢复多个下游功能、并最好有健康寿命或寿命终点支持的节点。"}, {"title": "不要把整类机制一刀切地排除", "tags": "lesson principle aging triage", "mission": "4360dd15", "modified": "20260425153833000", "preview": "在长寿候选筛选里，不能因为一个机制大类里多数成员只停留在表型层面，就把整类直接判死；更好的做法是按具体干预逐个审计寿命/健康寿命终点。即使存在正例，也要把“单篇正例”和“可重复、可泛化的类效应”分开看。"}, {"title": "先用终点语境判定是否真是长寿证据", "tags": "lesson classification endpoint trial-registry longevity", "mission": "4360dd15", "modified": "20260424203253000", "preview": "看到 survival 词也要先看语境；PFS、疾病量表、RTI、feasibility/safety 都不能默认算直接长寿终点。"}, {"title": "relevance-drifting: 直接回到一个最窄的生物学问题：在同一组织中是否存在“先 senolytic、后 OSK”且同时报告功能改善与安全性读出的", "tags": "iteration relevance-check drifting", "mission": "4360dd15", "modified": "20260425172359000", "preview": "!! 目标相关性校准（drifting） verdict: **drifting** reason: 当前工作仍在为筛选可能的组织再生/抗衰老干预做证据核验，但最近几条标题已经明显转向检索约束、空检索和字段收缩这类方法论自转，离“找到让人类长生不老的方法”至少隔着数层证据筛选链条。 anchor_title: 检索要用字段收缩来验证结构性空集 rebase_focus: 直接回到一个最窄的生物学问题：在同一组织中是否存在“先 senolytic、后 OSK”且同时报告功能改善与安全性读出的原始动物实验？ !! 被检查的 NEXT_FOCUS !! 下轮焦点（来自 mission `4360dd15` · Iter-0059） 继续逐篇核验 Eur
→ call search_memory({"limit":6,"mission_only":true,"query":"单一原始正例不足以升级为普适候选 重编程验证必须用三重读出 寿命终点优先于通路热度"})
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{"ok": true, "results": [{"title": "单一原始正例不足以升级为普适候选", "tags": "principle lesson [[[[Autophagy is a baseline-positive mammalian longevity node]]]] [[[[候选筛选要用“干预 + 终点”双约束检索]]]]", "mission": "4360dd15", "modified": "20260425161427000", "preview": "当一个候选只有单一原始正例时，先把它保留为 [[Autophagy is a baseline-positive mammalian longevity node]] 这类 baseline-positive 节点，不要直接升级成普适瓶颈。晋级到更强结论前，至少再找一条独立、同物种、同终点的原始正例；检索也要保持 [[候选筛选要用“干预 + 终点”双约束检索]] 的约束，避免把综述或相关机制当证据。"}, {"title": "寿命终点优先于通路热度", "tags": "lesson principle aging triage", "mission": "4360dd15", "modified": "20260425131208000", "preview": "筛选长寿靶点时，应把“是否直接延长寿命/健康寿命”作为高优先级门槛，而不是仅凭炎症强度、通路中心性或组织表型下结论。只有触及寿命终点的节点，才值得从“机制相关”升级为“候选干预靶点”。"}, {"title": "重编程验证必须用三重读出", "tags": "lesson principle method", "mission": "4360dd15", "modified": "20260425020521000", "preview": "评估任何抗衰老/重编程干预时，不能只看年龄标记回拨；至少要同时验证功能改善、组织结构改善和细胞身份未被破坏。只有三者一致，才更可信地说明是真正的 rejuvenation，而不是短暂表观变化或去分化副作用。"}, {"title": "relevance-drifting: 直接回到一个最窄的生物学问题：在同一组织中是否存在“先 senolytic、后 OSK”且同时报告功能改善与安全性读出的", "tags": "iteration relevance-check drifting", "mission": "4360dd15", "modified": "20260425172359000", "preview": "!! 目标相关性校准（drifting） verdict: **drifting** reason: 当前工作仍在为筛选可能的组织再生/抗衰老干预做证据核验，但最近几条标题已经明显转向检索约束、空检索和字段收缩这类方法论自转，离“找到让人类长生不老的方法”至少隔着数层证据筛选链条。 anchor_title: 检索要用字段收缩来验证结构性空集 rebase_focus: 直接回到一个最窄的生物学问题：在同一组织中是否存在“先 senolytic、后 OSK”且同时报告功能改善与安全性读出的原始动物实验？ !! 被检查的 NEXT_FOCUS !! 下轮焦点（来自 mission `4360dd15` · Iter-0059） 继续逐篇核验 Europe PMC 命中的边缘记录，确认是否存在真正满足“同组织、先 senolytic
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→ call write_note({"tags":["principle","method","lesson","[[寿命终点优先于通路热度]]","[[单一原始正例不足以升级为普适候选]]","[[重编程验证必须用三重读出]]","[[局部语境决定抗衰老信号是否成立]]","[[候选筛选要用“干预 + 终点”双约束检索]]"],"text":"!! 长寿候选因果强度比较 rubric\n\n比较任何长寿候选时，不要先问“谁更像机制核心”，而要先问它在证据链上的''因果距离''与''可外推性''。一个可复用的最小 rubric 可以拆成五个维度：\n\n# ''终点层级''：是否直接触及寿命/健康寿命终点，还是只停留在分子、细胞或组织 surrogate。\n# ''干预特异性''：干预是否明确作用于该候选本身，而不是混入大量下游/并行通路。\n# ''重复性''：是否有独立原始正例，还是只有单篇正例或不稳定信号。\n# )
【tool:write_note】
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→ call task_done({"id":"n203","result":"定义了长寿候选因果强度的五维 rubric：终点层级、干预特异性、重复性、语境鲁棒性和安全代价，并把比较顺序锚定到干预+终点、单一正例、三重读出和局部语境等门槛。"})
【tool:task_done】
{"ok": true, "id": "n203", "status": "done", "next_focus": "n204"}
【assistant】
已完成本轮焦点：建立了长寿候选因果强度的统一比较 rubric，并把它写入长期记忆。
本轮主要产出：
- 定义了 5 个比较维度：
- 终点层级
- 干预特异性
- 重复性
- 语境鲁棒性
- 安全与代价
- 形成了实用判定顺序：
- 先做“干预 + 终点”双约束检索
- 再看是否只是单一原始正例
- 重编程类必须满足三重读出
- 强调局部语境对外推的限制
- 已写入记忆：`长寿候选因果强度比较 rubric`
下轮更适合继续做的是：
- 用这个 rubric 去审计自噬、表观遗传信息损失、细胞衰老三者的组织级证据，输出 provisional ranking 和升级条件。
<NEXT_FOCUS>n204：定义干预特异性与机制可归因规则</NEXT_FOCUS>
========== REFLECTION ==========
{
"progress": "本轮把“长寿候选因果强度比较”拆成了证据分层、干预特异性、重复性/外推和安全性四个可比较维度，但还没有形成一条足够新的、可保留的通用经验。",
"failure": "最大的盲点是仍停留在 rubric 结构化分解，没有拿到足够直接、同口径的原始因果证据来验证各维度的权重与边界，因此暂时无法沉淀新 lesson。",
"empirical_actions": "调用了 task_view、search_memory、task_decompose、task_focus 和多次 pubmed_search；外部新数据主要是检到少量与 autophagy/senolytic 相关的 organism-level 论文条目，但 autophagy 与 epigenetic-age 这两个检索式几乎没有命中直接可用的原始长寿证据。",
"lesson": {
"worthy": false,
"title": "",
"extends_existing": "",
"tags": [],
"text": ""
},
"next_focus": "下一轮只攻一个最窄问题：把“证据分层”压成一条可执行的打分规则，并用同一终点口径去比较 autophagy、senolytic 和 partial reprogramming 的原始因果证据。"
}